中科院院士、药物化学

　　家原籍江苏南京，生于重庆。1967年毕业于复旦大学。1982年和1985年在中国科学院上海药物研究所先后获得硕士和博士学位。原中国科学院上海药物研究所研究员、所长。现任上海中医药大学校长、中国科学院上海生命科学研究院党委书记 、研究员、博士生导师。主要从事计算机辅助药物分子设计研究。进行有机小分子和生物大分子的结构和生物活性之间关系的研究，有活性的有机小分子结构预测和设计。提出了计算机药物和受体疏水作用力场三维分布的数学模型和药物构象研究的方法，发展了药效基团的搜寻方法，建立了利用计算机构建具有结构多样性的分子库和模拟筛选的方法，并应用于多种抗肿瘤药物与核酸相互作用的研究。开发了基于药物与受体三维结构的药物设计研究，其中一些受体三维结构模型和新药的分子设计得到了实验的验证。1999年当选为中国科学院院士。
　　陈凯先，男，1945年8月出生。1967年毕业于复旦大学物理二系放射化学专业。1978年9月考取中国科学院上海药物研究所研究生，1985年获博士学位，导师嵇汝运院士。1985-1988年在巴黎生物物理化学研究所进行博士后研究。1990年5月晋升为研究员，中国科学院上海药物研究所研究员、博士生导师，所长。历任中国科学院上海

陈凯先 院士

药物研究所合成室主任、研究生部主任、副所长、学术委员会副主任。现任国家新药研究和开发专家委员会委员、中国科学院新药研究专家委员会委员、中国新医药博士联谊会理事长；中国药学会、上海市药学会、上海市分子科学研究会理事；中国药理学报、物理化学学报、中国医药工业杂志、分子科学学报、药学进展、药物化学杂志编委；被聘为浙江大学、上海交通大学、上海医科大学、中国药科大学、第二军医大学兼职教授。
　　主要科技工作成就：
　　1．计算机辅助药物分子设计的方法研究先后发展了适用于较大分子体系的从头计算技术等多种理论计算方法。近年来，又进一步针对药物设计的一些重要环节，多方面发展了药物设计的理论方法，包括：提出了分子周围疏水作用力场三维分布的数学模型，阐明了药物——受体结合过程中疏水性质的影响；建立了药物分子构象研究的新方法，包括药物分子的溶液构象搜寻方法和药物分子活性构象的搜寻方法；在分子力场分析法和构象叠合的基础上，提出了两种新的药效基团搜寻方法，提高了药效基团搜寻的效率和可靠性；研究了利用计算机建立具有结构多样性的分子库、并进行模拟筛选（通过与受体“对接”）的方法，在计算机模拟“组合化学”这一前沿的研究方向上显示了良好的前景。
　　2．从分子和亚分子水平探索药物作用的机制和构效关系的规律开展了抗肿瘤药物与核酸相互作用的理论研究。研究的药物包括具有抗肿瘤活性的嵌插型抗生素等多种类型的二十余种药物，有十余篇论文发表在国外重要学术刊物上，被广为引用。尤其在柔红霉素的研究中，首次提出该类药物对DNA碱基序列产生选择性的分子机制，指出这种选择性不是在两对碱基的水平上而是至少必须在三对碱基的水平上才能表达，并预测了它与DNA结合的最佳碱基顺序。论文发表后，英国剑桥大学和美国密西西比医学中心大学的科学家进行实验加以核对，结果完全证实论文的结论和预测。开展了多环芳烃最终致癌物的致癌活性与立体构型关系的研究。研究结果指出：其致癌活性主要取决于它的两个醇羟基的构型，醇羟基处于平伏键将导致很强的致癌活性，并从分子静电势的特征对此作了解释。这一工作在国际会议上作大会报告。此外，在若干抗肿瘤药物的构效关系研究中，根据化合物构象分析和药效基团搜寻的结果，建立了三维定量构效关系的模型，以此为指导进行化合物分子结构改造的设计。
　　3．基于药物与受体三维结构的合理药物设计研究在药物和受体（蛋白质、核酸……）三维结构基础上的计算机辅助药物分子设计研究，是国际上近年来引人注目、发展很快的领域。左旋氧氟沙星是优良的喹诺酮类抗菌药物。采用CoMFA方法对该化合物的类似物进行三维定量构效关系研究，预测了高活性化合物的结构要求。在此基础上，设计了一些新化合物。经合成和药理测试，发现其中3个新化合物对一些重要致病菌的抑制活性超过氧氟沙星。现已申请专利。银杏内酯已被用作心血管药物。和有关课题组合作对银杏内酯类化合物进行了三维定量构效关系分析，提出了银杏内酯作用受体的假想模型，设计了新的银杏内酯类似物。经合成与药理测试，发现所设计的化合物中有两个比银杏内酯的活性提高2至4倍。阿片和多巴胺两类受体是国际研究的热点，其三维结构至今还未能用实验方法测定。我们用同源蛋白模建方法构建了阿片μ-和δ-受体及多巴胺D1和D2受体的三维结构，从电子结构层次研究了这些受体的激动剂或阻滞剂的作用机理，提出了受体的作用位点和药物的药效基团。同时，在离子通道分子模拟方面的研究工作成功地解释了通道离子选择性和通道调控药物的作用机制。这些工作为受体研究和分子设计提供了有价值的基础。此外，还开展了石蒜内铵类抗肿瘤药物、凝血酶小分子抑制剂和石杉碱甲类乙酰胆碱酯酶抑制剂的分子设计研究，并成功地用2D——NMR技术直接测定药物——核酸复合物的溶液构象。
　　迄今为止发表论文70余篇。其中关于大分子的量子化学从头不计算方法和技术的研究成果，获得中国科学院科技进步二等奖（1986）；关于柔红霉素与DNA相互作用的研究成果，获1986年度尼纳·舒可伦奖（法国）；基于蛋白质和核酸三维结构的药物分子设计的研究成果，获中国科学院自然科学二等奖（1997）；此外，还曾获中国药学会青年科技奖等奖励。1991年被国务院学位委员会授予“有突出贡献的中国博士学位获得者”称号，1994年被中国科学院评为“有突出贡献的中青年专家”。1997年被评为上海市“十大科技精英”。
　　目前承担的主要科研项目：
　　1．创新药物研究的现代理论与方法攀登计划预选项目，项目主持人