冯德培
会认为你是在我指导下做的,你要回去开创自己的研究,世界同行才会承认你是真正的独立工作者。”回国后,德国《生理学成就》杂志曾邀请各国生理学权威按其主要研究成就撰写专题的综述文章,当时邀请希尔撰写关于神经代谢方面的文章,希尔却推荐由冯德培来写。他的《神经放热》一文1936年发表在该杂志后,被学术界认为是神经能力学方面的权威性参考文献。
神经肌肉接头生理学
从他开拓了神经肌肉接头的新研究领域后,1936—1941年他在这个领域发表了一系列文章,包含着许多新的实验结果,其中较重要的可以归结为下列几点。
(一)高频神经刺激引起的“接头抑制”及神经末梢周围局部收缩的发现。冯德培在关于神经肌肉接头的第一篇文章中描写了一个现象:在蛙的神经—缝匠肌标本上高频间接(通过神经)刺激能抑制直接刺激肌肉引起的收缩。这个现象起初无法解释,他直觉地断定,这个现象不会是孤立的,必然有其它相关的新现象等待着揭露。这个直觉激发了他对神经肌肉接头研究的热情,立即准备大干一番。进一步的实验果然揭露了一连串相关的新现象:1.高频神经刺激使神经末梢周围发生局部收缩,2.用毒扁豆碱(一种胆碱酯酶抑制剂)处理肌肉可使局部收缩显著地增大和延长,3.用箭毒(抗乙酰胆碱药物)处理肌肉则使局部收缩消失。当时神经肌肉传递的化学学说尚在建立过程中,传统的电学说还有影响。根据化学学说,上列的新现象自然地拼成为一幅逻辑的画图:高频刺激使神经末梢释放大量的乙酰胆碱,因而使神经末梢周围的肌纤维发生局部收缩;局部收缩阻碍肌纤维的兴奋传导,因此产生“接头抑制”;毒扁豆碱阻止乙酰胆碱的酶解,增加并延长其积聚,所以增强并延长局部收缩;箭毒拮抗乙酰胆碱,所以减小或取消局部收缩。相反,如依照电学说,则上列新现象都成为不可思议。很清楚,他的上述新发现给予当时还有争议的化学学说以直接的强有力的支持。
(二)从钙离子对神经肌肉接头的多种作用总结出钙离子增强神经末梢递质释放的假说。他通过实验揭示了提高任氏溶液中的钙离子浓度对神经肌肉接头有多种多样的作用:1.增强上面所说的高频神经刺激引起的“接头抑制”和局部收缩,2.减轻由多种不同药物和不同有害条件或因子产生的接头传递阻遏。为了给多种多样的作用以一个统一的解释,他提出提高钙离子浓度增强神经冲动在神经末梢引起的递质释放的假说。这假说首次把钙离子与化学突触的递质释放机制联系起来,是有预见性的。后来的研究证明在神经冲动引起神经末梢释放递质时,钙离子进入神经末梢是关键的一步。
(三)终板电位在强直刺激后的长时程易化或强化的发现。他是最早记录终板电位的人之一。关于神经肌肉接头传递的易化或强化现象,他以终板电位为指标做了许多观察,首先描述的强直刺激后的长时程强化现象特别引人注意,他的这方面工作是以后许多突触可塑性研究的先驱。
(四)在哺乳类动物神经肌肉接头研究上,首次揭示了毒扁豆碱类药物除了接头后作用外还有接头前作用。他在两栖类神经肌肉标本肯定了毒扁豆碱类药物使肌肉对单个神经刺激的反应增强是由于肌肉作重复反应之后,进而用猫神经肌肉标本作比较观察,出乎意料地发现了毒扁豆碱使哺乳类动物运动神经末梢产生自发的和受刺激后的重复发放。这个发现为各种药物对接头前运动神经末梢作用的研究揭开序幕,一些神经药理学家接着在这方面做了许多工作。
总结上述,从神经生理学的历史发展来看,冯德培的神经肌肉接头研究有两方面的重大意义:1.在30年代,突触的化学传递学说尚处于奠基时期。他的神经肌肉接头研究是这个学说的奠基性工作之一,并赋予这个学说以新的证据。2.在30年代,神经肌肉接头作为生理学、生物物理学的研究对象,基本上是一块“处女地”。他在自己的一个新实验观察的启发下,立即敏捷地作出决定,要持续地去开发它,是有远见的,他取得的丰富收获使他成为这个重要研究领域的公认的先驱者之一。现在,虽然神经肌肉接头已是被研究得最详细的一个化学突触,但尚须进一步深入研究的问题还很多,仍是一个活跃的研究领域。
30年代他在中国开始建立和发展神经肌肉生理学时,能有战略眼光很快地瞄准了神经肌肉接头这个进攻目标,全力以赴,这是与他那时在神经肌肉生理学已有广阔深厚的根基分不开的。当时他是“单枪匹马”,以一间无窗的地下室为实验室,运用很有限的仪器设备,在6年时间内获得那样丰硕的研究成果,显示了他的非凡毅力和实验才干。
神经肌肉间营养性关系
这是冯德培任中国科学院生理所所长时期带领工作者共同发展的一个主要研究方向。开始于1961年,“文化大革命”期间停顿,“文化大革命”后恢复。冯德培的神经肌肉营养性关系的研究,在一种意义上是他的神经肌肉接头研究的扩展和继续。神经肌肉接头作为一个化学突触的兴奋传递,是从运动神经末梢到肌纤维的单向的快速信息传递关系。此外,运动神经元与肌肉之间还有双向的、缓慢的长期性信息交流,表现为两者的正常结构和功能在发育中维持着相互依赖关系,总称为营养性关系。这种关系的重要性是显然的,许多肌肉病是由于这个关系发生破坏或障碍所致。在60年代初,神经肌肉接头的兴奋传递过程已经有相当多的研究,而关于神经与肌肉间的营养性关系的研究还很少。当“大跃进”时期的社会动荡过去,看来基础理论研究有可能恢复时,他就决定从过去从事的神经肌肉接头研究转入神经肌肉间营养性关系的研究,试图在这个有广阔发展前景的研究领域作新的开拓。
(一)鸡慢肌纤维去神经后肥大的发现。骨骼肌的神经支配如受到损伤或被切断,肌肉发生萎缩,这是肌肉维持其健康状态有赖于神经的一个明显例子。这个现象虽然是早已知道的,但到60年代初对它的发生机制还很少了解。他开辟神经肌肉营养性关系的研究就从这个现象开始试探,为此设计的第一个实验是比较两块收缩速度极不相同的肌肉,看它们在切断神经后发生萎缩的时程有何不同。在生物学实验中,所选用的生物材料是否适宜是实验成败的一个关键。鸡的背部有两块肌肉,受同一神经干支配,一块叫前背阔肌是纯粹的慢肌;另一块叫后背阔肌,是纯粹的快肌。这样一对肌肉正是做实验的理想材料,于是他就指示助手切断这两块肌肉的神经,一个月后观察这两块肌肉发生萎缩的情况是否不同。结果是惊人的:这两块肌肉并非萎缩程度不同,而是后背阔肌发生显著萎缩,而前背阔肌却发生显著肥大。当他的助手向他汇报这个结果时,他不禁惊呼:你或者犯了一个严重的错误,或者有了一个重要的发现!因为肌肉在其神经切断后发生肥大是从来没有的事。随后的重复试验和各种追踪试验充分证明了这确是一个发现。在开辟新研究中,第一个试探性实验就得到重要的发现是不多见的,可以说他和共同工作者在这里有好运气,却不能说他们的成功是偶然的。他们的进一步实验证明,去神经后肥大的现象并非前背阔肌这一块肌肉特有的,而是鸡的所有慢肌纤维所共有的。因为前背阔肌纯粹由慢肌纤维组成,去神经后肥大最易观察。鸡的许多别的肌肉都是混合肌,既有慢肌纤维,又有快肌纤维,他们也观察到去神经后前者肥大,后者萎缩。鸡慢肌纤维去神经后肥大的发现,随即在世界上其他实验室得到证实。切断神经后发生萎缩或发生肥大的肌纤维对在生物化学和分子生物学变化上作比较研究,可望大大有助于了解肌肉萎缩或肥大的产生机制。可惜这项研究因“文化大革命”而中断。
(二)双神经支配的肌纤维实验与首次证明不活动神经对肌纤维类型特征仍有改造能力。“文化大革命”后,冯德培开始研究神经肌肉间营养性关系中的另一个问题,即哺乳类动物骨骼肌纤维类型与其神经支配的关系问题。前人已证明,用外科手术使猫、兔或大白鼠的慢肌(比目鱼肌)与快肌(如伸趾长肌)交换其神经支配,能使慢肌的收缩变快,快肌的收缩变慢,肌肉类型的其它特征如结构和化学特征也发生相应的改造。这种结果表明神经支配对肌纤维类型有控制调节作用。对这种作用的产生有两种假说:1.快肌的运动神经元和慢肌的运动神经元有不同的冲动发放模式,决定着快肌和慢肌的不同活动模式。神经控制肌纤维类型就是通过控制肌纤维活动模式来实现的。这一假说已有实验支持,即以人工刺激改变肌肉的活动模式可以使肌肉类型发生改变。2.运动神经末梢可能通过释放某种或某些有特殊神经营养性作用的物质来控制调节肌肉类型特征。作这种设想是有许多理由的,但一直缺乏明确的实验依据。他试图设计新的试验为第二个假说寻找证据。他
神经肌肉接头生理学
从他开拓了神经肌肉接头的新研究领域后,1936—1941年他在这个领域发表了一系列文章,包含着许多新的实验结果,其中较重要的可以归结为下列几点。
(一)高频神经刺激引起的“接头抑制”及神经末梢周围局部收缩的发现。冯德培在关于神经肌肉接头的第一篇文章中描写了一个现象:在蛙的神经—缝匠肌标本上高频间接(通过神经)刺激能抑制直接刺激肌肉引起的收缩。这个现象起初无法解释,他直觉地断定,这个现象不会是孤立的,必然有其它相关的新现象等待着揭露。这个直觉激发了他对神经肌肉接头研究的热情,立即准备大干一番。进一步的实验果然揭露了一连串相关的新现象:1.高频神经刺激使神经末梢周围发生局部收缩,2.用毒扁豆碱(一种胆碱酯酶抑制剂)处理肌肉可使局部收缩显著地增大和延长,3.用箭毒(抗乙酰胆碱药物)处理肌肉则使局部收缩消失。当时神经肌肉传递的化学学说尚在建立过程中,传统的电学说还有影响。根据化学学说,上列的新现象自然地拼成为一幅逻辑的画图:高频刺激使神经末梢释放大量的乙酰胆碱,因而使神经末梢周围的肌纤维发生局部收缩;局部收缩阻碍肌纤维的兴奋传导,因此产生“接头抑制”;毒扁豆碱阻止乙酰胆碱的酶解,增加并延长其积聚,所以增强并延长局部收缩;箭毒拮抗乙酰胆碱,所以减小或取消局部收缩。相反,如依照电学说,则上列新现象都成为不可思议。很清楚,他的上述新发现给予当时还有争议的化学学说以直接的强有力的支持。
(二)从钙离子对神经肌肉接头的多种作用总结出钙离子增强神经末梢递质释放的假说。他通过实验揭示了提高任氏溶液中的钙离子浓度对神经肌肉接头有多种多样的作用:1.增强上面所说的高频神经刺激引起的“接头抑制”和局部收缩,2.减轻由多种不同药物和不同有害条件或因子产生的接头传递阻遏。为了给多种多样的作用以一个统一的解释,他提出提高钙离子浓度增强神经冲动在神经末梢引起的递质释放的假说。这假说首次把钙离子与化学突触的递质释放机制联系起来,是有预见性的。后来的研究证明在神经冲动引起神经末梢释放递质时,钙离子进入神经末梢是关键的一步。
(三)终板电位在强直刺激后的长时程易化或强化的发现。他是最早记录终板电位的人之一。关于神经肌肉接头传递的易化或强化现象,他以终板电位为指标做了许多观察,首先描述的强直刺激后的长时程强化现象特别引人注意,他的这方面工作是以后许多突触可塑性研究的先驱。
(四)在哺乳类动物神经肌肉接头研究上,首次揭示了毒扁豆碱类药物除了接头后作用外还有接头前作用。他在两栖类神经肌肉标本肯定了毒扁豆碱类药物使肌肉对单个神经刺激的反应增强是由于肌肉作重复反应之后,进而用猫神经肌肉标本作比较观察,出乎意料地发现了毒扁豆碱使哺乳类动物运动神经末梢产生自发的和受刺激后的重复发放。这个发现为各种药物对接头前运动神经末梢作用的研究揭开序幕,一些神经药理学家接着在这方面做了许多工作。
总结上述,从神经生理学的历史发展来看,冯德培的神经肌肉接头研究有两方面的重大意义:1.在30年代,突触的化学传递学说尚处于奠基时期。他的神经肌肉接头研究是这个学说的奠基性工作之一,并赋予这个学说以新的证据。2.在30年代,神经肌肉接头作为生理学、生物物理学的研究对象,基本上是一块“处女地”。他在自己的一个新实验观察的启发下,立即敏捷地作出决定,要持续地去开发它,是有远见的,他取得的丰富收获使他成为这个重要研究领域的公认的先驱者之一。现在,虽然神经肌肉接头已是被研究得最详细的一个化学突触,但尚须进一步深入研究的问题还很多,仍是一个活跃的研究领域。
30年代他在中国开始建立和发展神经肌肉生理学时,能有战略眼光很快地瞄准了神经肌肉接头这个进攻目标,全力以赴,这是与他那时在神经肌肉生理学已有广阔深厚的根基分不开的。当时他是“单枪匹马”,以一间无窗的地下室为实验室,运用很有限的仪器设备,在6年时间内获得那样丰硕的研究成果,显示了他的非凡毅力和实验才干。
神经肌肉间营养性关系
这是冯德培任中国科学院生理所所长时期带领工作者共同发展的一个主要研究方向。开始于1961年,“文化大革命”期间停顿,“文化大革命”后恢复。冯德培的神经肌肉营养性关系的研究,在一种意义上是他的神经肌肉接头研究的扩展和继续。神经肌肉接头作为一个化学突触的兴奋传递,是从运动神经末梢到肌纤维的单向的快速信息传递关系。此外,运动神经元与肌肉之间还有双向的、缓慢的长期性信息交流,表现为两者的正常结构和功能在发育中维持着相互依赖关系,总称为营养性关系。这种关系的重要性是显然的,许多肌肉病是由于这个关系发生破坏或障碍所致。在60年代初,神经肌肉接头的兴奋传递过程已经有相当多的研究,而关于神经与肌肉间的营养性关系的研究还很少。当“大跃进”时期的社会动荡过去,看来基础理论研究有可能恢复时,他就决定从过去从事的神经肌肉接头研究转入神经肌肉间营养性关系的研究,试图在这个有广阔发展前景的研究领域作新的开拓。
(一)鸡慢肌纤维去神经后肥大的发现。骨骼肌的神经支配如受到损伤或被切断,肌肉发生萎缩,这是肌肉维持其健康状态有赖于神经的一个明显例子。这个现象虽然是早已知道的,但到60年代初对它的发生机制还很少了解。他开辟神经肌肉营养性关系的研究就从这个现象开始试探,为此设计的第一个实验是比较两块收缩速度极不相同的肌肉,看它们在切断神经后发生萎缩的时程有何不同。在生物学实验中,所选用的生物材料是否适宜是实验成败的一个关键。鸡的背部有两块肌肉,受同一神经干支配,一块叫前背阔肌是纯粹的慢肌;另一块叫后背阔肌,是纯粹的快肌。这样一对肌肉正是做实验的理想材料,于是他就指示助手切断这两块肌肉的神经,一个月后观察这两块肌肉发生萎缩的情况是否不同。结果是惊人的:这两块肌肉并非萎缩程度不同,而是后背阔肌发生显著萎缩,而前背阔肌却发生显著肥大。当他的助手向他汇报这个结果时,他不禁惊呼:你或者犯了一个严重的错误,或者有了一个重要的发现!因为肌肉在其神经切断后发生肥大是从来没有的事。随后的重复试验和各种追踪试验充分证明了这确是一个发现。在开辟新研究中,第一个试探性实验就得到重要的发现是不多见的,可以说他和共同工作者在这里有好运气,却不能说他们的成功是偶然的。他们的进一步实验证明,去神经后肥大的现象并非前背阔肌这一块肌肉特有的,而是鸡的所有慢肌纤维所共有的。因为前背阔肌纯粹由慢肌纤维组成,去神经后肥大最易观察。鸡的许多别的肌肉都是混合肌,既有慢肌纤维,又有快肌纤维,他们也观察到去神经后前者肥大,后者萎缩。鸡慢肌纤维去神经后肥大的发现,随即在世界上其他实验室得到证实。切断神经后发生萎缩或发生肥大的肌纤维对在生物化学和分子生物学变化上作比较研究,可望大大有助于了解肌肉萎缩或肥大的产生机制。可惜这项研究因“文化大革命”而中断。
(二)双神经支配的肌纤维实验与首次证明不活动神经对肌纤维类型特征仍有改造能力。“文化大革命”后,冯德培开始研究神经肌肉间营养性关系中的另一个问题,即哺乳类动物骨骼肌纤维类型与其神经支配的关系问题。前人已证明,用外科手术使猫、兔或大白鼠的慢肌(比目鱼肌)与快肌(如伸趾长肌)交换其神经支配,能使慢肌的收缩变快,快肌的收缩变慢,肌肉类型的其它特征如结构和化学特征也发生相应的改造。这种结果表明神经支配对肌纤维类型有控制调节作用。对这种作用的产生有两种假说:1.快肌的运动神经元和慢肌的运动神经元有不同的冲动发放模式,决定着快肌和慢肌的不同活动模式。神经控制肌纤维类型就是通过控制肌纤维活动模式来实现的。这一假说已有实验支持,即以人工刺激改变肌肉的活动模式可以使肌肉类型发生改变。2.运动神经末梢可能通过释放某种或某些有特殊神经营养性作用的物质来控制调节肌肉类型特征。作这种设想是有许多理由的,但一直缺乏明确的实验依据。他试图设计新的试验为第二个假说寻找证据。他