主任兼HIV-1整合酶抑制剂开发组副组长Daria Hazuda博士说：“根据临床前研究，研究中的HIV-l整合酶抑制剂可能与逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂均有协同作用。假如临床试验能够证实这一药物与其它各类的抗逆转录病毒药物联合用药能够有效的话，它将会对抗逆转录病毒治疗做出有价值的补充”。

医疗机理

　　在抗艾滋病的机理上，S—1360是通过抑制艾滋病病毒的整合酶来控制病毒对细胞的感染。整合酶、逆转录酶和蛋白酶是艾滋病病毒感染细胞并进行复制所必需的3种酶，现存的所有抗艾滋病药物都是破坏逆转录酶或蛋白酶功能的，对整合酶却“秋毫不犯”。因此，研制公司称S－1360实现了一个机理上的突破，它扩大了抗艾滋病药物的选择范围，可能在其它药物的辅助下更好地控制艾滋病病毒在人体中的复制，从而完善艾滋病的治疗。 　　HIV-1整合酶是HIV病毒复制中一个重要的酶，也是治疗艾滋病药物的一个重要靶点。为了开展以整合酶蛋白为靶点的抑制剂筛选，构建HIV1整合酶重组质粒，在原核细胞中进行可溶性表达和功能研究。通过重叠PCR技术引入F185K和C280S突变于HIV-1 B亚型标准株的整合酶cDNA片段中，PCR扩增片段克隆到pET-28a(+)表达载体中，构建重组质粒，在E. coli中进行整合酶基因表达，SDS-PAGE鉴定表达产物，亲和层析纯化蛋白，酶联免疫吸附实验方法测定整合酶的生物学活性。结果构建的重组质粒获得高效稳定的可溶性表达，ELISA实验证实该蛋白具有整合酶的3′切割DNA和5′链转移的活性。HIV-1整合酶蛋白的可溶性表达和活性研究为建立以整合酶为靶点的抗HIV药物筛选平台打下了基础

治疗选择

　　虽然的联合用药是高效的，但由于多重耐药病毒株的扩散、治疗持久性不够以及长期用现有的抗逆转录病毒药物治疗所带来的副作用等因素，都支持需要增添新的治疗选择。 　　据估计，在所有接受抗逆转录病毒药物治疗的病人中，＞78％的患者对一类以上的治疗药物产生耐药。耐药性问题在未曾接受过抗逆转录病毒治疗的患者中也愈加严重。在未曾接受过药物治疗的患者中，携带耐药性病毒株的比例已从1999年的5％上升到了现在的20％。在动物实验中，默克的药物对于高度突变、多重耐药的HIV-l治疗有效。 　　尽管对于HIV/AIDS治疗已经有多种药物，AIDS流行仍然猖撅。估计在全世界约有4000万人感染了HIV，其中＞95％在发展中国家。AIDS是导致死亡人数最多的传染性疾病，年导致300万人死亡。

结构功能

科学家破解整合酶的三维结构

　　英国和美国研究人员在2010年1月31日的《自然》杂志上报告说，他们合作进行的一项最新研究模拟出整合酶的三维结构。整合酶在包括艾滋病病毒等逆转录酶病毒中可以找到，并且充当了艾滋病病毒在人体内复制时的“帮凶”。这项重大突破有助于科学家解决困扰了艾滋病研究领域长达20年的一个难题，从而找到更好的治疗艾滋病的方法。 　　当艾滋病病毒感染人体时，通常会利用整合酶当工具，将病毒的遗传信息“复制粘贴”到其DNA中，并将病毒DNA与人体DNA整合。很多科学家都曾尝试破解这种与病毒DNA绑定的整合酶的三维结构，结果都无功而返。新的抗逆转录酶病毒药物很多是利用抑制整合酶的功能来达到治疗艾滋病的目的，但科学家们并没有确切了解这些药物发挥作用的机制以及增进药效的机理。 　　由于只有通过获取质量较多的晶体才能确定整合酶的结构，在此次研究中，帝国理工学院和哈佛大学的研究人员联手，从一种被称为原型泡沫病毒(PFV)的逆转录病毒中“借”来了整合酶，并用其来制造晶体。虽然目前科学界对原型泡沫病毒所知不多，但基于已有认识，研究人员相信，这种版本的整合酶与艾滋病病毒中的整合酶在结构和功能上非常相似。 　　研究人员在4年中进行了4万多次试验，最终获得了7种晶体，而其中只有一种晶体的质量足够多，使得他们可以确定整合酶的三维结构。利用钻石光源中心的大型同步加速器，研究人员采集了晶体的X射线衍射数据，从而将结构进行测定。并于随后首次观察到这些抗逆转录酶病毒药物如何与整合酶结合并阻断其活性。 　　这项研究显示，艾滋病病毒中整合酶具有完全不同于之前所预期的结构，其破解意味着科学家自此可以充分了解相关药物的作用原理，以期提高疗效并防止艾滋病病毒产生抗药性。

抑制剂的设计原理和作用机制

　　据《每日邮报》2010年2月2日报道，科学家们日前成功克服了一项困扰艾滋病病毒研究长达20多年的关键性难题，他们的发现将有望研制出一种革命性的抗艾滋病毒新药，帮助患者获得更好的治疗。 　　英国和美国的研究人员表示，他们培养了一种晶体能够清晰看到整合酶的三维结构。这种酶存在于艾滋病毒等逆转录酶病毒中，是目前研发抗癌病病毒新药物的靶标。该项研究报告昨天已公布在权威的《自然》杂志上。 　　研究人员在进行了4万多次试验后，才获得了高品质的晶体，通过其可以十分清晰地看到整合酶的三维结构。伦敦帝国学院的研究员彼得·切列帕诺夫称：“虽然最初进展极为缓慢，经历了许多次失败，但我们没有放弃，并最终获得了成功。” 　　来自伦敦帝国学院及哈佛大学的科学家称，掌握整合酶的三维结构后，可以帮助人们充分了解整合酶如何抑制药物发挥作用，如何对药物进行改良，以及如何阻止艾滋病病毒对药物产生抗体等问题。 　　目前，全球范围内已有近6000万人感染艾滋病病毒，而且自艾滋病病毒开始传播以来，已有2500万人死于该病毒之手。尽管鸡尾酒疗法能够维持被感染病人的健康，但却无法治愈并进行预防。^[1]